Farmacologí­a Gabaérgica

(serie de diapositivas utilizadas en clase)


  • En el cerebro adulto, las sinapsis gabaérgicas son las principales fuentes de inhibición y las sinapsis que usan glutamato de exitación.
  • Ambas operan a través de canales receptores ionotrópicos que son permeables a aniones y cationes, respectivamente.
  • Las interneuronas gabaérgicas son un tipo representativo de las células inhibitorias, las cuales son ampliamente diversas y operan con una diversidad de subtipos de receptores para GABA.


Los agentes que bloquean la transmisión gabaérgica generan convulsiones mientras que agentes que aumentan la inhibición tienen efectos sedativos, anticonvulsivantes y ansiolí­ticosâ?.

  • Es claro que los aminoácidos están entre los neurotransmisores mas abundantes en el Sistema Nervioso Central, y que la mayorí­a de las neuronas utilizan ácido g-amino butí­rico (GABA) y glutamato como neurotransmisores.
  • GABA y glutamato regulan la excitabilidad de muchas neuronas en el cerebro (GABA es un inhibidor, mientras que Glutamato es un excitador) y por tanto están implicados en importantes procesos fisiológicos así­ como en eventos patofisiológicos.
  • Los fármacos que aumentan los eventos inhibitorios de GABA disminuyen los eventos excitatorios regulados por Glutamato.
  • Usualmente se percibe al sistema nervioso central como un conjunto de células excitadas.
  • Las células nerviosas no solamente excitan a sus vecinas, sino también las inhiben. La inhibición está mediada por el GABA, que fue identificado como constituyente quí­mico único del encéfalo y considerado como transmisor inhibidor desde 1950, y aunque su potencia como depresor del sistema nervioso central no fue reconocida de inmediato, es uno de los mayores transmisores inhibitorios: inhibe el encendido neuronal.

Anatomí­a Gabaérgica:

  • El GABA se encuentra en todo el cerebro, pero su mayor concentración está en el cerebelo. Posiblemente todas las neuronas inhibitorias cerebelosas transmitan con GABA, ellas son las Purkinje, las celulas en canasta, las estrelladas y las de Golgi.
  • Las neuronas GABAérgicas están localizadas en:

Corteza
hipocampo
estructuras lí­mbicas

  • Son neuronas de circuito local en cada una de las estructuras o sea que su cuerpo celular y sus axones están contenidos dentro de cada una de las estructuras.

Farmacologí­a Gabaérgica

  • Recientemente su estudio ha adquirido importancia creciente por su rol en la génesis de la ansiedad y otras alteraciones psiquiátricas.
  • La acción de las neuronas GABAérgicas es importante en neuropsiquiatrí­a porque un buen número de ansiolí­ticos, sedantes y anticonvulsivantes ejercen su acción farmacológica al actuar sobre sus receptores.

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Sí­ntesis y degradación de GABA

  • El GABA es sintetizado a partir del Glutamato.
  • Una vez sintetizado, el GABA es introducido en vesí­culas y está listo para salir de la neurona presináptica.
  • Cuando se produce el estí­mulo nervioso, GABA es liberado de la neurona presináptica y llega hasta la neurona postsináptica donde es reconocido por los receptores GABAA y GABAB.
  • El GABA que no interacciona con los receptores es recaptado bien sea por la célula presináptica o por las células gliales.
  • Una vez allí­, es degradado a semialdehí­do succí­nico que lo convierte a Succinato.

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Receptores de GABA

  • Los receptores para GABA son de varios tipos;
  • Ionotrópicos (GABA-A)
  • metabotrópicos (GABA-B y GABA-C).
  • El receptor GABA-A situado en la membrana plasmática del terminal post sináptico es el que se relaciona con los receptores de las BZD.
  • Por su parte los receptores GABA-B y GABA-C ubicados en la membrana plasmática de los terminales pre y post sinápticos no tienen relación con los receptores benzodiazepí­nicos.
  • Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la conducción del impulso nervioso.
  • Los receptores GABA-B es la permeabilidad al K+ la que aumenta, transmiten la señal por medio de segundos mensajeros. Están asociados a proteí­nas G.
  • En ambas instancias el efecto es el mismo: la diferencia del potencial entre el lado interno y externo de la neurona postsináptica se incrementa, y así­ la célula se vuelve menos propensa a “disparar”.
Receptor de GABA y Glicina

Receptor de GABA y Glicina

Clí­nica y GABA

  • El GABA ha sido implicado en la etiopatogenia de diversas condiciones patológicas como la epilepsia, los trastornos del movimiento y del tono muscular, el dolor, la ansiedad, depresión y esquizofrenia, el abuso de alcohol y de otras sustancias, los trastornos de la memoria, las alteraciones del sueño, las encefalopatí­as metabólicas, los tumores cerebrales, la isquemia y edema cerebral.

Trastornos de las funciones psí­quicas

Ansiedad y depresión:

  • Las benzodiacepinas clásicas, utilizadas desde hace ya 3 décadas, se han convertido en los ansiolí­ticos de mayor uso debido a su buen perfil terapéutico5.
  • Poseen un efecto beneficioso inmediato en el tratamiento de la ansiedad anticipatoria y generalizada, siendo también efectivas a dosis elevadas en las crisis de angustia.
  • Tienen el inconveniente de asociarse con sedación y miorrelajación, y pueden desarrollar tolerancia y dependencia.

Trastornos psicóticos:

  • Fármacos antipsicóticos y antidepresivos tricí­clicos son antagonistas de los receptores GABA.

Abuso de benzodiacepinas y alcohol:

  • El etanol interacciona en el SNC con diversos neurotransmisores ejerciendo un efecto destacado en los receptores GABAérgicos.
  • Existe una tolerancia cruzada entre etanol, barbitúricos y benzodiacepinas, provocando todos ellos un cuadro de abstinencia clí­nicamente superponible.

Alteraciones de la memoria:

  • Las experiencias de aprendizaje se acompañan de varios niveles de alerta, ansiedad o estrés, según el tipo de tarea que se ejecuta.
  • En modelos animales, la amí­gdala, el septo medio y el hipocampo responden a estos estí­mulos con la activación de varios sistemas neurotransmisores, que modulan los procesos de consolidación de la memoria.
  • Según el esquema de los grupos de Izquierdo y Medina, el sistema regulador o ejecutor de la consolidación de la memoria existente en estas estructuras es excitado por receptores N-metil-Daspartato (NMDA) y colinérgicos muscarí­nicos, y regulado negativamente por los GABAA, que a su vez son inhibidos por los betaadrenérgicos, que por sí­ mismos son excitadores.
  • La amí­gdala, septo medio e hipocampo están conectados entre sí­ y con la corteza entorrinal, que a través de la corteza perirrinal conecta con áreas sensoriales y asociativas de la corteza cerebral.

Alteraciones de la conciencia

Ciclo sueño-vigilia:

  • Las benzodiacepinas clásicas son los fármacos más utilizados para inducir el sueño.
  • El flunitrazepam, una de las que posee una acción hipnótico más potente, modifica marcadamente el balance sueño-vigilia, tanto en personas insomnes como normales, acortando la latencia de inicio del sueño y reduciendo el número de despertares, estando aumentada la duración total del sueño.
  • El sueño de movimientos oculares rápidos (REM) está inhibido al principio, pero es normal en los últimos dos tercios del perí­odo de sueño.
  • Existen profundas modificaciones de las caracterí­sticas electroencefalográficas normales en todas las fases del sueño.
  • El agonista BZC zolpidem aumenta el estadio 4 del sueño y causa pocos cambios en los otros perí­odos, efecto que es parecido al de la zopiclona y el clonazepam

Estupor recurrente idiopático:

  • Durante los episodios agudos de estupor recurrente idiopático se ha hallado, en el lí­quido cefalorraquí­deo (LCR) y en la sangre de los pacientes, la presencia de unos compuestos con afinidad positiva por los receptores BZC.
  • La administración de flumazenilo normaliza rápidamente las alteraciones clí­nicas, lo que sugiere la participación de estos agonistas endósenos (endocepinas) de los receptores BZC en la génesis de los ataques.

Encefatopatí­as metabólicas:

  • Cada vez se dispone de mayor evidencia de que la activación de los receptores benzodiacepí­nicos cerebrales es uno de los principales mecanismos moleculares implicados en la patogenia de la encefalopatí­a hepática, trastorno que cursa con una depresión del SNC, con deterioro de la función motora y de la conciencia.

Inducción de la anestesia:

  • Diferentes anestésicos como los barbitúricos, los esteroides neuroactivos, el etomidato y el propofol tienen un efecto destacado como agonistas del CRGA, aunque también pueden actuar en otros receptores y canales iónicos.
  • Los anestésicos volátiles como el isoflurano, halotano y enflurano poseen unos efectos más generales, con algunas propiedades GABAmiméticas.

Epilepsia

  • Datos anatómicos, bioquí­micos y farmacológicos muestran que la epilepsia es el trastorno clí­nico en el que se hace más evidente la asociación con una disfunción GABAérgica.
  • Fármacos que han probado ser eficaces antiepilépticos, como los barbitúricos y las benzodiacepinas, favorecen las acciones del GABA, mientras que los agentes que inhiben su función, como la bicuculina, crotoxina y pentilentetrazol, tienen efectos convulsionantes.

Fármacos Antiepilépticos

Fármacos gabaérgicos

  • 1) Vigabatrina: Este fármaco, que bloquea el paso de GABA a succinato a través de la inhibición irreversible y selectiva de la enzima GABA transaminasa glial y presináptica.
  • 2) Tiagabina: Este inhibidor de la recaptura de GABA (inhibidor selectivo del transportador de GABA glial y presináptico).
  • 3) Topiramato: Posee un doble efecto gabaérgico (receptor GABA-A y canales de cloro postsinápticos mediados por GABA).
  • 4) ícido Valproico: Aunque su mecanismo de acción exacto no es conocido, tiene un efecto potenciador gabaérgico.
  • 5) Benzodiazepinas: Las benzodiazepinas se unen a un sitio especí­fico en los receptores GABA-A, aumentando la conductancia de cloro y potenciando así­ la inhibición mediada por GABA.
  • 6) Barbitúricos: Los barbitúricos actúan potenciando la inhibición mediada por GABA, en los receptores GABA-A, pero en un sitio distinto al de las benzodiazepinas.
  • 7) Felbamato:Su mecanismo de acción exacto es incierto, aunque se sabe que actúa facilitando la inhibición mediada por GABA y bloqueando ví­as dependientes de receptores de aminoácidos excitatorios del tipo NMDA.

Fármacos no-gabaérgicos

  • Fenitoí­na
  • Carbamazepina
  • Oxcarbazepina
  • Lamotrigina
  • Levetiracetam
  • Gabapentina
  • Acetazolamida
  • Etosuximida

Trastornos del movimiento y enfermedades neurodegenerativas

  • El GABA es uno de los principales neurotransmisores de los ganglios basales, en los que desarrolla un papel importante en el control del movimiento. Un 70-90% de las neuronas del neoestriado usan GABA como neurotransmisor inhibidor, siendo también utilizado en sus áreas de proyección, el globus pallidus lateral y medio y la pars reticulata de la sustancia negra.
  • Existe una estrecha y compleja relación entre las neuronas GABAérgicas y dopaminérgicas, contactando las ví­as palidoní­grica y estrioní­grica con neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra.

Neuroprotección

  • Desde hace muchos años es conocida la capacidad neuroprotectora de los barbitúricos durante la isquemia cerebral aguda en modelos animales, sin que se hayan obtenido los resultados esperados en personas con infarto cerebral o encefalopatí­a hipóxica.
  • El clometiazol y la vigabatrina también poseen efectos protectores en modelos animales de isquemia cerebral.

Dolor

  • La administración sistémica de agentes GABAmiméticos inhibe las respuestas nociceptivas en modelos animales y produce analgesia en humanos, aunque los intentos de encontrar el lugar donde actúan han obtenido resultados complejos y controvertidos.
  • La sustancia gris periacueductal y el núcleo del rafe magno reciben una influencia tónica inhibidora del GABA, que al ser suprimida resulta en una activación desinhibidora del flujo que parte de estas áreas y que produce antinocicepción.
  • Las interneuronas GABAérgicas también desempeñan un papel destacado en los centros talámicos moduladores de la actividad nociceptiva.
  • Existen mecanismos GABAérgicos implicados en la analgesia supraspinal inducida por la morfina, lo que está en concordancia con la hipótesis de que la morfina supraspinal puede producir analgesia, antagonizando la transmisión GABAérgica inhibidora.
  • Las benzodiacepinas parecen ejercer su efecto depresor de la nocicepción a través de su acción sobre los receptores BZC de las astas dorsales de la médula, pudiendo estar envuelto un mecanismo ligado a los receptores opiáceos kappa.

Trastornos del tono muscular

  • En la espasticidad hay una hiperreactividad de las motoneuronas alfa de la médula espinal, con reducción de la inhibición presináptica mediada por el GABA y de la postsináptica mediada por la glicina, y una modificación de los reflejos flexores.
  • El sí­ndrome de la persona rí­gida se caracteriza por una rigidez fluctuante y progresiva, generalmente simétrica, de los músculos axiales y proximales de las extremidades, y espasmos dolorosos precipitados por diversos estí­mulos. En la electromiografí­a de los músculos afectados se observa la presencia continua de potenciales de unidad motora normales.
  • El tratamiento con agentes GABAérgicos, como diazepam, clonazepam, baclofeno o ácido valproico, y con inmunosupresores o plasmaféresis ha conseguido resultados.
  • La hiperekplesia o enfermedad del sobresalto posee analogí­as con el sí­ndrome de la persona rí­gida. Suele tener un origen hereditario, con transmisión autosómica dominante, y se caracteriza por unas reacciones exageradas de sobresalto, con intensa hipertoní­a generalizada.
  • Es frecuente que se inicie en el perí­odo neonatal, llamándose entonces sí­ndrome del bebé rí­gido. Se considera que está ligada a un defecto de la función GABAérgica, mejorando de manera importante y sostenida con el tratamiento con clonazepam, y a veces con ácido valproico o vigabatrina.

Perspectivas futuras

  • Se ha producido en estos últimos años una gran expansión de conocimientos relacionados con el sistema GABAérgico, que nos hacen intuir el enorme papel que representa en el funcionamiento normal y patológico del SNC.
  • Los avances en el conocimiento del sistema GABAérgico permitirán comprender mejor los mecanismos por los que se desarrollan muchas enfermedades, especialmente las psiquiátricas, las neurodegenerativas, la epilepsia y las alteraciones de la conciencia, así­ como ofrecer una terapéutica más eficaz de las mismas.
  • También nos permitirán profundizar en la comprensión de procesos fisiológicos como el sueño y la vigilia, la memoria o la adaptación al estrés.

Dr. Bernardo Sonzini Astudillo

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7 Respuestas

  1. Dr. Bernardo Sonzini: entre los medicamentos Transmisores de Inhibidor Gabaérgicos el unico que no menciona es el Fenobarbital o a lo mejor en Argentina tiene otro nombre. Este Barbitúrico en México a sido muy eficáz para los epilépticos y tambien para los quirófanos, en los epilépticos a nivelado muy bien entre Gaba y Glutamato como regulador. Desgraciadamente los políticos Méxicanos le dieron de baja en el Seguro Social siendo que este Fármaco Gabaérgico a sido muy bueno para los pacientes sobre todo epilépticos.
    Ojalá mer pudiera usted informar sobre el fenobarbital en Argentina le estaré muy agradecido.

  2. La fisiología de neurotransmisores en la hendidura sináptica ayuda a comprender que los SSRI al evitar la inactivación de un neurotransmisor por recaptación al inhibir la bomba o proteína recaptadora, resulta en aumento de las concentraciones del neurotransmisor y consecuentemente,en el aumento del “tono” de este neurotransmisor a nivel postsináptico. saludos

  3. carolina perez dice:

    estimado Dr,

    Me gustaría saber los efectos indeseados que pueden tener las diferentes sustancias que tienen un mismo efecto sobre la neurotransmisión gabaérgica. Mi abuela la están medicando con benzodiacepinas y otras sustancias para la depresión y el Parkinson y no está reaccionando muy bien.

    Muchas gracias

  4. Gerardo dice:

    Estimado Dr.-(trataré de ser sintético).-Tengo 62 años.-Casado, hace 42.-3 hijos (2 Profesionales–UTN y UBA respect.).-Soy Míºsico (www.gerardospano.com.ar).-Me recetaron-hace años-, problemas de Inmsonio-, CLONAZEPíN.-2 mgs.-Sigo tomando, al dí­a de hoy; pero siento que la duración del sueño es cada vez más corta.- Sequedad en la boca y secreciones en la garganta que tengo que hacerme gárgaras para expulsar es mucosidad, porque la impresión, es que me ahogara.-No quiero aumentar la dosis, tengo miedo de consecuencias, aunque me siento dependiente de éste tipo de droga, ya que si no tomo esa dosis, no dormirí­a nada.-Todo fué a partir de que mi Sra. sí­, está tratada (primero por un psiquiatra y luego por un Neurólogo, es un tema largo y complejo que data de 1983, y que hizo eco en mí­, ya que con cariño de flia.-evitamos su internación).-Al no tener trabajo con relación de dependencia, no tengo Obra Social hasta que me jubile (PAMI), y las consultas en ésta rama de la Medicina, no son baratas, -sé que no es fácil aconsejar sin ver al paciente, pero.., no sé que hacer realmente, si seguir con el Clonazepán, cambiar por algo más suave o igual que me cubra ésa necesidad de poder dormir bien..,etc..-Le agradezco desde ya su tiempo y su respuesta, sea cual fuere.-Gracias.-

    • Hola Gerardo, tal cuál decí­s es muy dificil por no decir imposible dar tratamiento a un paciente que no se puede evaluar fí­sicamente. De todas maneras creo recomendable que un neurólogo controle tu medicación a que existen míºltiples alternativas. Mi consejo es que te acerques a un hospital con servicio de Neurologí­a, y si es posible que sea universitario. Si querés me contás las opciones terapeuticas que te sugieran para opnar acerca de ellas.

  5. FRANCISCO HERRERO GONZALEZ dice:

    Estimado Señor D.Bernardo Sonzini.
    He leido su articulo relacionado con la funcion gabaergicas, y tras su analisis creo llegar a la conclusion que esta son vinculantes de la enfermedad de Angelman,pues las diferentes causas efectos que usted relaciona se concatenan en el sindromen de angelman,si es usted investigador me gustaria se informase sobre angelman y se pusiera en contacto con la asociacion de angelman de argentina pues ellos tiene documentacion y informacion de los diferentes estudios y investigaciones que se estan realizando sobre angelman.
    Reciba un cordial saludo.

  1. 22 Abril 2012

    […] y neurotransmisión gabaérgica,  http://www.guiasdeneuro.com/farmacologia-gabaergica/ presentación del Profesor Bernardo Sonzini Astudillo, especialista en Neurocirugía, disponible […]

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